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基准医疗-凯时ag

2021-04-06 来源:基准医疗

基准医疗(anchordx)与中山大学附属第六医院的兰平教授和吴现瑞教授团队在molecular oncology(影响因子: 6.574)发表了一篇题为“a novel cell-free dna methylation-based model improves the early detection of colorectal cancer”的研究论文。



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结直肠癌(crc)是全球第三大最常见的恶性肿瘤,尽管治疗方法有所改善,但tnm晚期crc患者的预后仍较差。i期crc患者的5年生存率为91%,而iv期仅为14%。因此,对早期crc的精准筛查是降低crc相关死亡率的关键策略之一。

 

目前,crc筛查方法主要分为有创结肠镜检查和无创大便crc筛查,有创结肠镜检查存在对技术和设备要求高、检查前需要彻底清洁肠道、侵入性检查会带来一定的痛苦和并发症风险、患者依从性差等问题;而无创大便crc筛查存在假阳性率高、非必要的治疗、价格相对较高、缺乏长期随访研究数据等问题,现阶段迫切需要一种高灵敏度和特异度的无创性crc筛查产品。

 

本项目研究通过187个组织dna样本(91个非恶性组织,26个进展期腺瘤[aa]和70个crc)和489个血浆cfdna样本进行靶向dna甲基化测序,建立并验证了用于aa和早期crc非侵入性检测的基于11个dna甲基化生物标志物的cfdna甲基化模型。




1、研究工作流程


为鉴定结直肠癌(crc)特异的dna甲基化生物标志物,研究者收集了313个组织样本(139例正常,30例进展期腺瘤[aa]和144例结直肠癌[crc])进行靶向dna甲基化二代测序(ngs)。此外,为进一步探索这些dna甲基化标志物在crc早期检测中的临床应用,采集了577例血浆样本(169例健康对照组、44例非进展期腺瘤[naa]、76例aa和288例crc)进行ngs测序分析。经过dna提取、文库构建和dna甲基化测序的质控,最终分析了187个组织样本和489个血浆样本。应用wilcoxon检验和benjamini-hochberg多重检验筛选组织队列,得到了667个crc特异的dna甲基化生物标志物。将133例正常血浆样本和248例crc血浆样本随机分组到训练和验证集中,进行建模分析,从该667个生物标志物中进一步筛选crc特异甲基化生物标志物。在lasso选择后,基于训练集获得11个crc特异性甲基化生物标志物,然后使用验证集进一步确认。最终,通过对naa、aa和crc患者的诊断来评估该模型的临床价值。同时,通过与癌胚抗原(cea)和碳水化合物抗原19-9(ca19-9)方法的比较,评估了该模型在crc管理中的稳定性。(figure 1)


figure 1. the study workflow chart.



2、健康对照组、naa、aa和crc患者的cfdna提取分析


比较551例(162例健康对照[正常]、44例非进展期腺瘤[naa]、74例进展期腺瘤[aa]、69例结直肠癌i期[i]、97例结直肠癌ii期[ii]、70例结直肠癌iii期[iii]、35例结直肠癌iv期[iv])cfdna质控合格的样本的cfdna浓度。数据显示为平均值±标准差(sd);ns,不显著(figure 2,***p<0.001;****p<0.0001)。


figure 2. the cfdna extraction analysis in healthy controls, naa, aa, and crc patients.


3、组织dna甲基化图谱的表征


187个组织样本中667个结直肠癌(crc)特异dna甲基化生物标志物的无监督分层聚类分析(figure 3a)。crc、进展期腺瘤(aa)和正常样本的主成分分析(figure 3b)。crc与aa组甲基化模式的相关性分析(figure 3c)。基于9921个生物标志物计算平均甲基化水平。图中的值是与正常样本共甲基化值(pcm)的比值,然后进行log2转换来生成的。


figure 3. characterization of the tissue dna methylation landscape.





4、cfdna甲基化模型检测腺瘤和crc患者的性能和风险评分


在训练和验证集中,模型的roc曲线下面积(auc)分别为0.90(0.85-0.94)和0.92(0.88-0.96)(figure 4a-b)。应用于腺瘤患者的诊断时,该模型在腺瘤、非进展期腺瘤(naa)和进展期腺瘤(aa)中分别达到0.82(0.76-0.87)、0.77(0.69-0.86)和0.85(0.78-0.91)(figure 4c-e)。该模型在i期结直肠癌检测中的auc为0.90(0.86-0.95)(n=199)(figure 4f)。该模型在结直肠癌(crc)患者的诊断中表现突出,auc为0.91(0.88-0.94)(n=381)(figure 4g)。在crc和aa队列(n=449)的检测中,模型的总体auc为0.90(0.87-0.93)(figure 4h)。模型在健康对照(正常)和naa、aa以及结直肠癌i-iv期患者中的风险评分(n=489,配对t检验;figure 4i,*****p<0.0001)。




figure 4. the performance and risk score of the cell-free dna methylation model in detecting adenoma and crc patients.



5、cfdna甲基化模型与肿瘤生物标志物cea和ca19-9的crc诊断性能比较


cfdna甲基化模型、癌胚抗原(cea)和碳水化合物抗原19-9(ca19-9)检测结直肠癌(crc)的roc曲线下面积分别为0.91(0.88-0.94)、0.77(0.72-0.82)和0.59(0.53-0.65;figure 5)。

 

figure 5. comparison of crc diagnostic performance between the cfdna methylation model and the tumor biomarker cea and ca19-9.



本研究建立并验证了用于aa和早期crc非侵入性检测的基于11个dna甲基化生物标志物的cfdna甲基化模型。我们收集了来自crc、进展期腺瘤(aa)、非进展期腺瘤和健康对照组的313个组织和577个血浆样本,去除质控不合格的,选择187个组织dna样本(来自crc患者的91个非恶性组织,26个aa和70个crc)和489个血浆cfdna样本进行靶向dna甲基化测序。在训练队列中基于11个甲基化生物标志物(roc曲线下面积[auc]=0.90[0.85-0.94])开发了一个用于crc检测的cfdna甲基化模型,该模型在验证队列(auc=0.92[0.88-0.96])中得到验证。本研究建立的cfdna甲基化模型能够稳定地诊断出早期crc(auc=0.90[0.86-0.95])或aa(auc=0.85[0.78-0.91])的患者。该模型将在crc的早期诊断临床实践中发挥着积极作用。

  

原文链接:

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/1878-0261.12942






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